Köprülü soyundan Beyoğlu ikinci ceza baş katibi İsmail Faiz Bey’in oğludur. 4 Aralık 1890’da İstanbul’da doğdu.

Ayasofya Rüştiyesi’ni ve Mercan İdadisi’ni pekiyi derece ile bitirdikten sonra, 1907-1910 yılları arasında Mekteb-i Hukuk’a devam etti. 1908’de yayın hayatına atıldı.

1910-1913 yılları arasında Mercan ve Kabataş liselerinde vekaleten edebiyat, 1912’de İstanbul Sultanisi’nde Lisan-ı Osmani muallimliği, 1913’te Edebiyat-ı Türkiye öğretmenliği ve Galatasaray Lisesi’nde edebiyat öğretmenliği yaptı. 20 Aralık 1913’te İstanbul Darül-Fünunu Türk Edebiyatı müderrisliğine tayin edildi.

1924’te İlahiyat Fakültesi’nde Din Tarihi; 1923-1929 yılları arasında ve 1935’ten sonra da İstanbul Mülkiye Mektebi’nde ve Ankara’da Siyasal Bilgiler Okulunda Siyasi Tarih, Türk Müesseseleri Tarihi, Türkiye Tarihi; Dil ve Tarih-Coğrafya Fakültesinde Orta Zaman Türk Tarihi kürsülerinde ders verdi. 1923’te İstanbul Darül-Fünunu Edebiyat Fakültesi reisliğine seçildi. 1924’te Maarif Vekaleti’nin Müsteşarı olarak sekiz ay çalıştıktan sonra istifa etti.Aynı yıl programını kendisinin hazırladığı Türkiyat Enstitüsü’nü kurdu ve bu enstitünün müdürlüğünü yaptı.1927’de Tarih Encümeni Reisliğine getirildi. 1926-1929 yılları arasında Güzel Sanatlar Akademisinde Medeniyet Tarihi dersleri verdi.1934’te İstanbul Darül- Fünunu Edebiyat Fakültesi dekanlığına seçildi.

Bir çok milletler arası ilmi kongreye katıldı, pek çok Akademiye üye seçildi ve fahri doktorluklar aldı. 1933 üniversite ıslahatında “ordünaryüs profesör” ünvanını aldı.

1941’den başlayarak İslam Ansiklopedisi’ne bazıları birer monografya büyüklüğünde makaleler yazdı.İslam Ansiklopedisi’nin Leiden’de yayınlanan aslına ve Avrupa dergilerine yazdığı, ilmi, uzun makaleler de önemlidir.Bir çok eseri Batı dillerinde çıktı.”Türk Edebiyatı Tarihi” adlı eserinden sonra dört kitaptan ibaret olan “Türk Saz Şairleri”ni, “Divan Edebiyatı Antolojisi”ni, yayınladı.Türk halk edebiyatını iyice tanıttı ve meydana çıkardı.

Çalışmalarında E.Durkheim sosyolojisinin etkileri görülen Köprülü, asıl ilgi alanı olan Edebiyat Tarihini, kültür tarihinin bir alt birimi olarak değerlendirdi. Belgeci tarih anlayışına karşı, çözümlemelere dayanan bir senteze varmayı amaçladı.Tarih alanında, “Osmanlı Devletinin Kuruluşu”, “Bizans Müesseselerinin Osmanlı Müesseselerine Tesiri”, “İslam ve Türk Hukuk Tarihi Araştırmaları ve Vakıf Müessesesi” adlı eserleri yayımlandı.

31 Mayıs 1935’te yapılan genel seçimlerde C.H.P’den Kars millet vekili oldu.1943’e kadar hem milletvekilliğine, hem de İstanbul ve Ankara Üniversitelerindeki görevlerine devam etti. Vatan Gazetesinde çıkan “Demokrasi Ruhu” başlıklı yazısı nedeniyle C.H.P’den ihraç edildi. Ocak 1946’da Celal Bayar, Adnan Menderes ve Refik Koraltan ile birlikte Demokrat partiyi kurdu. Aynı yıl Demokrat Partiden İstanbul milletvekili seçildi. 9.dönemde yine İstanbul milletvekili seçilerek, 22 Mayıs 1952’den 15 Nisan 1955’e kadar I, II, ve III.Menderes hükümetlerinde Dışişleri bakanı, 15 Nisan 1955’te devlet bakanı, 29 Temmuz’da devlet bakanı ve başbakan yardımcısı, 15 Eylül-9 Aralık tarihleri arasında da vekaleten Milli Savunma Bakanı olarak görevlendirildi. 5 Temmuz 1957’de Demokrat Partiden resmen istifa ederek aynı yıl Hürriyet Partisine girdi.

6-7 Eylül hadiselerinde suçlu görüldüğü zannıyla tutuklandı ve Yassıada’ya sevk edildi.1961 Ocak ayı başında serbest bırakıldı. 18 Aralık 1961’de Hür Demokrat Partiyi kurdu. 1965’te siyasi hayattan çekildi.